多重技术护城河，能否让这家初创公司在癌症早筛市场傲视群雄？

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我们相信唯有透过普及化的癌症早筛，把癌症拦截在早期，才是解决癌症问题的最终方法。

在2500多年前，波斯王后阿托莎用布包裹住自己癌变的乳房，毅然要求其奴隶用刀把它们割下。这不仅仅是关于人类癌症的最早记载，也是人类对抗癌症最早最决绝的方式之一。

而在100多年前，穷困潦倒的细胞研究员巴帕尼古拉在略显离谱的“豚鼠月经周期”研究项目中发明了巴氏涂片法，这个从20世纪50年代起为宫颈癌治疗带来了颠覆性改变的方法，被看作是癌症预防性筛查的最早手段之一。

如今，作为近年来防癌抗癌理论研究最有前景且进展最快的领域之一，癌症早期筛查的确拯救了很多生命，而像PET—CT、X光以及核磁共振（三者都为影像学）、肿瘤易感基因筛查、蛋白标志物等一众检测产品，也先后进入市场并在一定程度上被市场接受。

然而令人沮丧的是，几乎每一种存在于市场中的早筛方法都存在一定的缺陷。

一方面，癌症诊疗本身就是一个长久以来留存的超级难题，甚至连癌症的发病原因也尚未被人类了解。因此，很多传统检测方法精准度不高，甚至有些癌症只能在晚期被检测出来。

“其实所有传统癌症检测技术，譬如影像学与血液检测，都可以筛出1期癌症，但区别在于准确率与使用方便程度。” 已经在癌症早筛技术领域深耕8年的化学与制药工程科学家邹瑞阳很遗憾地表示，这两种常用的筛查手法，都存在不可忽视的缺陷。

首先，作为在乳腺癌、前列腺癌等筛查方法中发挥了积极作用的影像学，其最大的好处就是“所见即所得”，你可以通过影像清晰地看到组织细胞的病变，对于医生来说非常直观且好理解。

然而，传统经典的影像学检测，无法最终确认病变的病理分型。譬如我们做一个CT，医生可以凭借图片得出“肺部有些小结节”的结论，但这个结节到底是有关癌细胞的病变，或是有关肺结核的病变，影像学是不可确认的。

同样，拿乳腺筛查来说，即便是小肿瘤也极有可能是恶性肿瘤，可能携带着大规模转移基因组；相反，有些大肿瘤也可能是良性肿瘤。

“当然，现在也有一些高端的影像学方法，比如PET-CT，可以让医生看到更小的一些病变，”邹瑞阳补充，“但是这种方法意味着辐射量会增大，就是在国际上也没有允许用这种大辐射量的方法做癌症普筛。”

而另一种血液检测方法，包括血清肿瘤标志物、蛋白以及一些基因的检测，虽然没有影像学历史悠久，但在几十年发展过程中，由于其无创性以及简单可操作等特点已经逐渐被大众所接受并认可。

简单来说，肿瘤标志物是由恶性肿瘤细胞分泌，或者机体对肿瘤反应产生的一类物质。这些物质存在于肿瘤细胞和组织中，但同时也可进入血液中，因此能通过抽血检测到。

正是由于这些关系，再加上肿瘤标志物可以在血液中查出来，能反映肿瘤发生与成长状况，所以在治疗时可以被用来监测与评估疗效。

不过，相比影像学，血液检测中的蛋白质标志物检测法的准确率不高，特别是早期检出率偏低。甚至有医生认为，现在发现的肿瘤标志物虽然有成千上万，但是对于临床鉴别诊断发挥真正价值和意义的没有几个，因此没有办法诊断肿瘤。

“就目前效果来看，像用于筛查前列腺癌的蛋白指标——前列腺特异性抗原PSA虽然检测表现相对较好，但经过一些大规模临床研究发现，蛋白标志物的灵敏度与特异性其实并没有那么好，毕竟蛋白是整个基因表达下游的产物。”

因此，尽管目前蛋白标志物的手段已经被许多体检中心及医院所使用，但作为一种癌症筛查方法，其并没有被国际上认可，也没有被收录各类医疗指南来说明适用于大规模癌症筛查。

而区别于影像学与血液检测的“穿刺活检”，邹瑞阳则认为更不适用于早期筛查，毕竟作为一种有创手段，其更多被用到影像学检测及血液检测之后的下一步确认环节。

“穿刺活检毕竟要牵扯到取活体组织这个过程，所以说这肯定是不能用于癌症普遍的筛查，不可能让病人在未确认患癌的情况下，直接做穿刺。”

以上我们提到的传统癌症早筛方法存在的各种缺陷，无形中促进了精准医学浪潮下新兴的液体活检技术，特别是循环肿瘤DNA（ctDNA）与微小核酸（microRNA，缩写为miRNA）等新型肿瘤标志物的发现及其检测方法的发展，为癌症早筛市场的发展提供了巨大的成长空间。

与此同时，在2015年，奥巴马提出的“精准医学计划”在世界引起了轰动——其意义在于合理资源调配、全流程的成本调控，获得效益与耗费之比的最大化。“该切的片甲不留，该留的毫厘无损”。这更给ctDNA与miRNA的研究提供了政策上的支持。

在很多研究中发现，在人体的血液当中，微小核酸miRNA的变化其实与癌症的发生与发展有着高度的关联性。一些前沿技术研究的数据甚至显示，ctDNA与miRNA检测的灵敏度与特异性要明显高于影像学检测方法，而这就是为何针对癌症的液体活检技术会成为热门研究及商业化方向的关键原因：

通过检测血液中游离的miRNA含量的变化，可能会比蛋白检测更早、更精准地检测到癌症。而这是一个目前为止被认为非常有可能攻克癌症早期诊断的方向。

“现在液体活检有两个大的方向，一个是检测ctDNA的变化，而另一个就是miRNA的变化。

其中，ctDNA检测主要是检测癌细胞在消亡或凋亡中，所释放出的DNA片段，通过检测和分析这些片段，可以用于个体在患癌后的预后和用药指导。尽管很多公司也都在试图将ctDNA应用在肿瘤早筛领域上，但因其在血液中仅仅有痕量存在，并且也不是癌症细胞主动分泌的，有极大的假阳性，因此对早筛而言，并不是适合的标志物。

相比而言，miRNA在人体内广泛存在，在细胞内、血液系统中都有着它的踪迹，而经过大量的临床研究发现，某一些miRNA表达情况，与癌症的发生与发展存在着高度的相关性，当人体内出现恶性肿瘤时，这些miRNA的水平会有异常的增加或减少。

因此，通过寻找与特定癌症最特异的miRNA标志物，并采用简易、精准的检测方法，就有可能实现癌症的早期诊断。”

曾经任职于新加坡国立大学研究员的科学家周砺寒博士与邹瑞阳博士，在miRNA与癌症检测应用研究的这条路上，已经走过了近8年时间。

他们师从新加坡国立大学医学院朱兴奋教授，与朱教授的课题组共同研发了多个癌症的miRNA早筛试剂盒，并与包括哈佛大学医学院、东京大学医学院、新加坡国立大学医学院、中山大学医学院在内的国内外机构开展了多项合作，获得了伙伴机构的极大认可，在癌症早筛这项事业中，取得了初步的成功。

这个项目随后得到了新加坡科技发展局的大力支持，通过提供风险投资与创业启动的支持，将miRNA项目组成功孵化为一家名为MiRXES的癌症早筛技术公司，希望能够推动 miRNA 检测的落地，真正应用到重大疾病的诊断与辅助治疗中。

“其实我们一开始做miRNA检测的时候，只是想将通过应用到临床来做技术验证，同时为科学界做一些贡献。就是单纯的科学家思维，想证明我们的技术是完全可行的。”

实际上，对比更多癌症基因检测公司正在切入的ctDNA检测方法，周砺寒与邹瑞阳团队发现无论是从技术还是从商业化角度，都存在一些问题，而且在这些问题上，miRNA检测方法都会有一定优势。

譬如，ctDNA是在细胞消亡过程中被释放出来的，具有非特异性，因此在血液中的稳定性比较低，而且在血液中的含量很低，需要高通量（一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定）的全基因组覆盖的测序方式进行监测，一次大概需要10毫升左右的血液。

“这样来看，检测成本是下不来的。”

意想不到的多重技术“护城河”

但miRNA方法的检测成本与难度就比ctDNA检测要低吗？核心技术点，恰恰就在这里。

人体中大概有2~3万个基因，2000个左右的miRNA，而后者是通过调控这些基因对整个生物学过程产生影响。换句话说，miRNA作为调控因子，其包含的“信息量”某种程度上要比DNA要多。

但这不意味着要检测全部2000多个微小核糖核酸，这样一来耗费的时间与成本肯定也不会少，而且检测效果不一定是最好的。

“我们是从这2000多个微小核糖核酸中‘挑选’12个miRNA，并进行最优组合对癌症进精准行检测，而所有检测技术与优化技术都是我们自己的专利，这样就能把成本降到一个可控的范围内。从目前来看，我们可以把价格降到高通量测序方法的10%~20%。”不得不说，这个时期出现的miRNA检测技术，为恶性肿瘤诊疗带来巨大的社会价值，也是国家所倡导的“精准医疗”领域的新动力，当然，新技术自然会吸引更多资本的关注，未来在细分市场，创造更多商业价值空间。

做到低成本，并不是说技术没难度，反而关键在于团队8年来累计的两个核心技术优势：

1、基本检测技术要过关

miRNA虽然包含很多信息，但由于本身非常短小，因此检测难度较高，特别是在检测的稳定性方面一直表现不佳，而要想临床应用，首先必须解决“把这些极其短小的分子挑选出来”的难题。而这项工作，几乎成了周砺寒和邹瑞阳所在课题组前几年的唯一任务。

“我们前三年就在做这个事情，主要工作就是研发一种新型检测方法（专利技术），而且中间还牵扯到很多这种方法的优化验证以及设计工作。”

到目前为止，根据MiRXES团队提供的数据显示，其研发的检测技术平台能够在200微升的血液中检测到500多个微小核糖核酸，而国际上同类公司同等血样的检测数量为100多个。

2、让检出率达到高精准度，需要寻找核糖标志物最优组合

有了基本检测方法的铺路，周砺寒与邹瑞阳团队开始进行临床试验，与医生进行合作。而他们最初的研发思路与当下很多方法较为契合——找到某几个微小核糖核酸标志物用于某个癌症的验证。

但是他们在临床试验中发现，检测某一种癌症，仅一个或少量几个标志物是远远不够的。如果要让检测灵敏度达到较高的水准，需要多个，甚至十几个标志物组合进行综合检测。

“除了基本检测方法，第二个需要攻克的技术难题是怎样找到最优标志物组合，或者说，怎样找到一种预测算法让一组标志物组合的准确率达到最高。

而确定这2000个微小核糖核酸中哪些是最好的检测组合，就需要通过机器对大量样本数据进行学习，研发出一种选取标志物的算法模型。这个也是我们的核心技术点，没有依靠任何已有的筛选方法。” 邹瑞阳强调。

手握可以降低癌症基本检测成本的专利技术，MiRXES必须要做的就是要通过大量高质量临床样本对技术进行持续试验与优化，而哈佛大学医学院、东京大学、新加坡国立大学以及浙江省肿瘤医院等世界顶尖医学机构，为他们敞开了大门。

“我们在与这些一流实验室的合作过程中，就研发出了miRNA癌症早筛试剂盒，最后才开始有了进一步商业化的想法，就是能不能让普通人花一笔去体检的钱，做一次癌症早筛。”

就这样，MiRXES跳出了单纯的科研范畴，接受了投资公司VentureCraft的投资，并最终与VentureCraft进行合并，更名为“普未”，专注于开发一套面向普通消费者的早筛技术产品。

“普未的意思就是‘普及癌症早筛，预先建立健康的未来’。

我们经常这样想，检测效果同样或者更好，为何一定要选择两三千甚至更贵的检测方法，而不选择无创的，而且价格只有三四百块的癌症筛查方法呢？这样人人都有能力也愿意去提升癌症检查意识。”

截止目前，普未已在新加坡完成了超5000例的胃癌miRNA检测试剂盒的多中心临床验证，准备2019年在亚洲市场进行推广。同时，普未研发的肺癌以及乳腺癌miRNA检测试剂盒已经进入了最后的验证阶段，并在亚洲多国开展了大规模的临床应用试点。值得一提的是，强生公司在2018年的JP Morgan会议上宣布了与普未在肺癌标志物和试剂开发的战略合作。

此外，为了让每个产品可以适应不同地区的人种，普未在全球建立了多点研发中心进行多中心临床验证。普未的实验结果表明，其miRNA技术筛查准确率并没有出现针对不同人种的波动。

“其实除了和强生的合作之外，我们跟中国、新加坡以及美国的很多医院共同完成了非常多的样本检测工作，总共收集的样本量已经超过2万例。”